晚期肺癌靶向治疗—进展耐药篇
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靶向治疗相比化疗，因其高效低毒的特点获得广泛认可，且已经成为EGFR、ALK、MET等有驱动靶点非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗并获得了国内外权威指南的一致认可和推荐。
尽管靶向治疗已经取得了非常好的疗效和生存获益，但患者仍不可避免会发生耐药，一旦发生耐药进展，患者就需要重新做病理和基因检测，以确定进展的原发病灶或转移病灶是什么类型的肿瘤细胞，以帮助医生制定相应的后续治疗方案。
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在耐药发生时，靶向药物将无法有效控制肿瘤的生长，导致肿瘤增大或者远处转移，部分患者可能会出现症状，例如近期出现咳嗽则可能表明肿瘤已经增大或转移至肺部。此时，临床医生需要借助肿瘤标志物和影像学检查判断患者是否发生耐药，及时更换治疗策略以免耽误病情。
二次活检既可以明确病理诊断，判断是新原发癌还是癌症复发，还可以确定耐药机制，制定相应的靶向治疗方案。对于无法获取肿瘤组织的患者可以选择用血液样本做NGS基因测序以获得进一步治疗的机会。总体而言，二次活检可及时发现疾病进展、揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。
以第一代EGFR-TKI为例，一旦患者发生耐药和疾病进展，就需要再次接受组织活检，约50%的患者是由于EGFR基因20号外显子T790M突变所导致的耐药，幸运的是，这部分患者可以有机会接受”一代续三代“的治疗，即更换为第三代 EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。
而剩下50%的患者可能是由其他的突变基因或者病理类型变化导致耐药，一部分发现其他耐药靶点的患者，如MET、HER2基因变异等，可以联合其他靶向治疗；而另一部分未发现明确耐药机制则主要是接受化疗。此外，还有约5%的患者在一代 EGFR-TKI耐药后的穿刺活检样本中发现了转化为小细胞肺癌，这部分患者则需要接受小细胞肺癌的治疗方案。
若患者接受三代EGFR-TKI治疗后发生耐药，临床发现的耐药靶点通常较复杂，因此在一线治疗中，应综合考虑患者基线状态及肿瘤负荷大小，基于患者的个体情况进行排兵布阵，使药物在合适治疗阶段发挥出良好疗效。此外，为实现早期缩瘤并有效控制局部转移病灶，对于晚期驱动基因阳性伴有胸腔积液转移患者可选择以引流为基础的靶向联合抗血管生成药治疗方案。
除此之外，还有部分患者是发生了脑转移导致疾病进展。通常脑转移的发生发展较快，甚至会危及患者的生命；更为重要的是，脑转移的治疗效果并不理想，既往化疗和一代EGFR-TKI对脑转移的控制效果都不佳。因为血脑屏障的存在使说血液和中枢神经之间存在着一道“屏障”，导致患者口服或静脉注射的药物进入血液后无法有效入脑时，血脑屏障阻隔药物进入脑部发挥作用，无法杀伤脑中的肿瘤。
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因此，对于肺癌脑转移首要的是预防和早发现。预防是应对脑转移的最佳手段，对于未发生脑转移的NSCLC患者应在主管医生的指导下，接受规范的治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗），部分患者还可考虑接受预防性脑照射。早发现则是需要定期复查头颅CT/MR，以便及时发现是否有脑转移的可能。
脑转移初期常常无症状，在定期复查中一旦发现转移，患者可通过伽马刀、射波刀、全脑放疗甚至手术进行治疗。早发现的主要目的就是争取尽早通过上述局部治疗控制脑部病灶。如果无法做局部治疗，应首选对脑部病灶控制效果药物，早治疗仍然比晚治疗的疗效好。肺癌患者一旦发生脑转移，首要的还是对症处理，医生需根据病变范围、水肿程度、有无出血、脑疝等情况进行对症支持治疗。希望未来有更多的药物，可以解决靶向药物的耐药问题，提供更好的脑转移控制效果。
临床制定治疗方案时，需要考虑患者个体状况及治疗耐受性，并在此基础上提升疗效，由于患者无法耐受毒副作用及较高的经济负担等原因会限制联合治疗方案的选择。对于年老体弱以及不良反应多的患者实施简化治疗策略，如双药联合调整为单药应用，联合全身化疗调整为局部治疗，此外临床应长期随访监测患者疗效及不良反应发生情况，进一步综合评估选择最适方案。
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肺癌
《早期肺癌的治疗手段有哪些？》
《 治疗的副作用不可忽视！正确处理让抗癌效果事半功倍 》
《 晚期肺癌的药物治疗—靶向篇 》
参考文献
1. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
2. CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
3. NCCN 非小细胞肺癌指南（2024.V2）
4. Scheffler M, Wiesweg M, Michels S, et al. Rebiopsy in advanced non-small cell lung cancer, clinical relevance and prognostic implications[J]. Lung Cancer. 2022 Jun;168:10-20.
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