实体瘤领域“大撤退”，诺华在想什么
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文 | 氨基观察
在创新药生态中，制药巨头的一举一动无疑是风向标一般的存在。只要盯住巨头在做什么、追赶什么，就能描绘制药行业风起云涌、潮涨潮落的晴雨表。
过去一年中，诺华的管线变动，向我们传递了一个隐秘的真相：诺华对于实体瘤的兴趣正在变淡。
从2022年二季度到2023年二季度，一年时间里，诺华管线中的实体瘤药物从42款被削减到了28款，实体瘤产品在诺华管线中的比重也从28%下降到了21%。
事实上，即便不看整体管线的变动，诺华在实体瘤领域的撤退也有迹象可循。在最近几个月时间里，诺华先后终止与三家药企合作的实体瘤疗法。
在全球大部分药企正朝着实体瘤高歌猛进的时候，诺华却在逆行业潮流而行。作为全球TOP10制药巨头之一，诺华在实体瘤领域的“掉头”，究竟是嗅到了什么先机？还是纯粹而决绝地抛弃了自己并不占优势的领域？
01 “重灾区”，1/3实体瘤管线被砍
在过去一年里，诺华在实体瘤领域的投入以肉眼可见的速度缩水。尤其是早期管线，更是“重灾区”。
具体来看，诺华砍掉了9款处于一期临床阶段实体瘤管线，其中大多数是成药不确定性较高的新兴靶点。
比如，被砍掉的TNO115是一款SHP2抑制剂。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，由于磷酸酶催化域高度保守，催化位点抑制剂普遍缺乏选择性，使磷酸酶临床开发大大受限于毒性反应，难度较高。此前，艾伯维、赛诺菲纷纷放弃这一靶点的药物研发，在这样的背景下，诺华选择放弃并不奇怪。
再比如，另一款被砍掉的TGFβ抑制剂NIS793，同样前路未知。此前，临床上靶向TGF-β通路的药物存在小分子、抗体、配体、寡核苷酸等，通通遭遇失败或毒副作用，尤其是默克PD-L1/TGF-β双抗失败，更是为TGFβ添上了一抹阴霾。
由于药物的有效性和安全性尚未确定，所以诺华停止了与Xoma合作开发NIS793的计划，彻底放弃了TGFβ靶点，针对这一药物的一期临床及三期临床试验均被画上了句号。
这两个靶点之外，诺华终止的早期临床产品还有新兴免疫调节剂、Porcupine抑制剂、IL-15和IL-15α重组异二聚体、KRAS抑制剂针对KRAS G12C突变的一项实体瘤临床试验，以及两款未披露靶点的产品。
在二期临床药物上，诺华仅砍掉了一款A2aR抑制剂药物NIR178。
在实体瘤的三期临床管线上，除了上文所述的NIS793，与百济神州合作的替雷利珠单抗、ACZ885均被砍掉。
其中，ACZ885是一款IL-1b抑制剂，诺华曾在一项针对心血管疾病开展的III期CANTOS试验事后分析中发现，肺癌死亡率随着药物剂量增加而显著降低，基于此诺华启动了该药促肿瘤炎症转变的概念验证。
不幸的是，在两项针对NSCLC的临床III期研究中，均未达到改善OS的主要终点。在这一药物无力回天后，诺华决定放弃。
总体来看，实体瘤领域虽然仍是诺华布局的五大领域之一，但与过去相比，诺华在这一领域的投入明显缩减。
02 在不占优势的热门领域后退
看到这里，你可能有疑问，为什么诺华在实体瘤领域的探索愈发保守？
要知道，肿瘤可是创新药第一大市场，据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。
有机构预测，到2030年，全球肿瘤市场规模预计高达2900亿美元。在这一领域，已经诞生了不少重磅炸弹药物。在当前35种重磅炸弹中，排名前10的肿瘤学药企贡献了其中的31种。因此，几乎所有排名靠前的全球大药企，都在围绕着肿瘤领域展开全方位的布局。
典型如阿斯利康，品尝过DS-8201带来的胜利果实后，阿斯利康通过自研+引进，正全面布局实体瘤研发。
诺华却逆行业潮流而行，其对外表示，这是因为美国医保谈判带来的压力。上述靶点未明确的药物研发风险本就高，而在美版医保谈判出炉后，这些药物可能面临着上市后还未赚回研发投入，就被纳入谈判的情况，诺华很有可能连研发投入都赚不回来。
但除此之外，诺华在实体瘤上的撤退更深层的原因或许是公司整体策略的转向。
此前，在电话会议中，诺华表示产品管线的去留是根据研发和治疗战略的匹配程度、商业潜力和整体价值以及竞争格局来决定。若是从这几个维度来分析，诺华在实体瘤上的后退选择不难理解。
从治疗战略匹配程度来看，诺华现有管线实际上与肿瘤药物的协同性并不强。与阿斯利康手握DS-8201、默沙东手握K药不同，在肿瘤领域，诺华并没有太多的超级重磅产品。
根据诺华2022年财报，8款核心产品中只有Kisqali和Pluvicto两款产品针对实体瘤，整体实体瘤板块为公司带来的收入也仅占比11%。
尤其是在IO疗法的布局上，由于诺华已经基本放弃了自研的PD-1抑制剂 spartalizumab，那么,在许多以PD-1为基石的疗法疗法的布局上，诺华也就难以占据优势地位。
因此，对诺华来说，继续推进以PD-1为首组合的IO疗法，可能并不是一个合适的策略。
诺华全球药品开发总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye此前曾对外表示，公司缩减管线主要基于两方面的考量，一方面，确定核心治疗领域；另一方面，能将资源和人力最大程度地聚焦在最关注的治疗领域上，借此进一步加强研发成功率。
03 在优势领域的创新布局更进一步
当然，诺华在实体瘤领域投入的资源减少，必然会在其他领域加大资源投入。
事实上，近些年来诺华积极投身于新兴技术平台。目前公司已经拥有5大技术平台，包括靶向蛋白质降解技术、细胞疗法、基因疗法、放射性配体疗法以及RNA疗法。其中，多个领域，诺华均处于领先地位。
比如在小核酸领域，诺华的布局在各大药企中最为靠前。早在1998年，诺华与ionis合作研发的ASO药物fomivirsen已经获批上市，成为全球第一款上市的ASO药物。
虽然这款药物最终因为销售额过低而退市，但是诺华在这一领域的布局从未停止。2021年12月，诺华的siRNA疗法Leqvio获批上市，成为全球首个能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法。
在放射性核素领域，诺华也是当之无愧的领军企业。2022年3月，诺华核素药物Pluvicto获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。
为了巩固自己在核药领域的领先地位，诺华不断加码研发。今年以来，其先后与Bicycle、3BP达成合作，开发双环肽和成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向放射性疗法。
近两年以来，诺华的并购交易也多是围绕着AAV基因疗法、体内基因编辑疗法、RNAi疗法等新兴技术。
看起来，相比于在不占优势的肿瘤领域内卷，诺华更倾向于在新兴领域打造一条属于自己的护城河，从而形成更具优势的研发能力和生产规模。
04 追逐安全感和确定性
事实上，不只是诺华，最近两年在宏观经济压力、政策调整等大环境的影响下，不少大药企都开始在战略层面倾向于聚焦优势领域。
在过去的2022年，制药业务收入全球排名前10的大药企砍掉的管线超过50项。大药企频频砍管线背后的逻辑均是，从不具优势的领域抽身，让自己更加聚焦、提高投资回报率。
毕竟，一家药企的精力总是有限的，人、财、物的资源也是有限的，想要把有限的资源发挥出最大的效果，必须要集中起来使用，也就是将资源集中到优势领域，不断寻求实质性的突破、增强竞争优势，进而拓宽自己的护城河。
考虑到当前这个不确定的环境下，即便是更具资源优势的大药企，也开始未雨绸缪，更在意安全感和确定性。
回到国内来说，如何进一步聚焦优势产品，以及构建筛选市场切实需要的管线，也应该是各家需要思考的关键性问题。
尤其在当下的生物制药寒冬里，聚焦优势战略更是适用于大部分biotech。在当下，守住核心产品，砍掉一些当下不能带来业绩、未来预期有限或渺茫的产品，才能拥有更大的可能，成功穿越这场漫长的寒冬。