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前言

巨噬细胞介导的吞噬作用是机体先天免疫防御和组织稳态的核心机制，然而，肿瘤细胞通过表达“别吃我”信号，如CD47，巧妙地逃逸了这一免疫监视。靶向这些吞噬检查点，以重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的清除能力，已成为癌症免疫治疗中一个充满希望的新兴领域。

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巨噬细胞介导的吞噬作用

吞噬过程的起始是目标细胞释放“找我”信号，如三磷酸腺苷（ATP）和多种趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL5和CX3CL1），这些信号招募附近的巨噬细胞向肿瘤部位迁移，即趋化作用。一旦巨噬细胞与目标细胞接触，便会形成一个稳定的共轭体。这一过程的具体机制尚不完全清楚，但研究表明，细胞表面富含负电荷的唾液酸分子，如肿瘤细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）和巨噬细胞上的CD43，会抑制共轭体的形成。相反，异源二聚体β2整合素CD11a（LFA-1的一部分）可能通过与目标细胞上尚未鉴定的配体相互作用，促进共轭体的形成。

2. 吞入

共轭体形成后，巨噬细胞伸出伪足，形成吞噬杯，最终将目标细胞包裹并内化，形成吞噬体 。这一步骤是吞噬作用的核心调控点，其结果取决于促吞噬受体和抑制性吞噬受体信号的相对强弱。如果促吞噬信号占主导，则吞噬发生；反之，若抑制性信号更强，则吞噬被阻止。

3. 降解

吞噬体形成后，会与早期和晚期内体短暂相互作用，最终与溶酶体融合形成吞噬溶酶体 。在此结构中，多种溶酶体酶，如组织蛋白酶、葡糖苷酶和DNA酶，将内化的目标细胞降解为小肽、脂质和核苷酸。部分降解产生的肽段可通过巨噬细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递，从而激活T细胞受体（TCR），触发T细胞活化，连接先天免疫与适应性免疫。

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吞噬作用的调控

吞噬作用的命运取决于促吞噬（“吃我”）和抑制性（“别吃我”）信号之间的精细平衡。

1. 促吞噬受体

多种受体能够促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。

MAC-1（CD11b/CD18）：作为一种整合素，MAC-1在吞噬IgG包被的靶细胞和非包被的癌细胞（如白血病和淋巴瘤细胞）中起着关键作用。CD11b是配体结合亚基，而CD18则将MAC-1与胞内激酶（如SRC、SYK、BTK和PYK2）偶联，启动吞噬过程。

SLAMF7：这是一种同源受体，在巨噬细胞和某些造血系统肿瘤细胞（如弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞）上高表达。研究表明，在阻断SIRPα-CD47相互作用的背景下，SLAMF7-SLAMF7之间的同源相互作用是吞噬这些肿瘤细胞的关键机制，并且这一过程依赖于MAC-1作为信号效应器。

2. 抑制性吞噬受体

肿瘤细胞通过高表达抑制性配体，与巨噬细胞上的抑制性受体结合，传递“别吃我”信号，从而逃逸吞噬。

SIRPα-CD47轴：这是最经典和研究最深入的吞噬检查点。CD47是一种在所有组织细胞上广泛表达的跨膜蛋白，是经典的“别吃我”信号，旨在防止正常细胞被吞噬。肿瘤细胞常常过表达CD47，通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制吞噬作用，实现免疫逃逸。SIRPα的胞质域含有四个免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIMs），它们招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，从而抑制非肌性肌球蛋白II的激活，阻止吞噬杯的形成和细胞骨架的重排。

其他潜在的抑制性检查点：除了SIRPα-CD47，其他分子也可能参与抑制吞噬。例如，程序性死亡受体-1（PD-1）在肿瘤相关巨噬细胞上表达，可能通过其配体PD-L1抑制吞噬功能。此外，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10（SIGLEC10）通过与CD24结合，以及白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1（LILRB1）通过与MHC-I结合，也被报道能够抑制吞噬作用。

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靶向SIRPα-CD47轴的癌症治疗

靶向SIRPα-CD47轴以释放巨噬细胞的吞噬能力，是当前癌症免疫治疗的热点。多种策略已被开发，包括抗CD47单抗、SIRPα-Fc融合蛋白和抗SIRPα单抗。

1. 抗CD47单克隆抗体

这类抗体直接结合肿瘤细胞表面的CD47，阻断其与SIRPα的相互作用。

Magrolimab：作为首个进入临床测试的抗CD47单抗，Magrolimab具有多重作用机制。首先，它阻断了SIRPα-CD47信号；其次，作为一种IgG4抗体，它可以通过其Fc段结合FcγRs，直接触发ADCP，尽管效率低于IgG1；最后，它能破坏CD47与肿瘤细胞上SLAMF7的顺式相互作用，从而释放SLAMF7，使其能够介导吞噬 。尽管在早期临床试验中显示出疗效，但Magrolimab近期在三项针对骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的III期临床试验中因无效或毒性问题而失败，凸显了该策略的挑战。

2. SIRPα-Fc融合蛋白

这类蛋白模拟SIRPα的胞外域，作为CD47的“诱饵”受体，阻断其与巨噬细胞上SIRPα的结合。

Evorpacept：这是一种经过突变的SIRPα-Fc，其对CD47的亲和力比非突变型高1000倍，并且其Fc段经过工程化改造，降低了与FcγRs的结合能力，因此需要与具有Fc活性的抗肿瘤单抗联合使用才能有效触发吞噬。在针对HER2阳性胃癌或食管癌的临床试验中，它与曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇联合使用，显示出疗效。

Oncorpacept：与Evorpacept不同，Oncorpacept具有正常的CD47亲和力和完整的IgG1 Fc段，因此能够强效地结合FcγRs，这解释了其在作为单药治疗塞扎里综合征（一种皮肤T细胞恶性肿瘤）的I期研究中观察到的活性。

3. 抗SIRPα单克隆抗体

这类抗体直接结合巨噬细胞上的SIRPα，阻断其功能。理论上，这种方法可能比靶向CD47更具优势，因为它避免了与广泛表达于正常细胞（如红细胞和血小板）上的CD47结合，从而可能减少毒性。然而，其开发进展相对缓慢，部分原因在于许多抗SIRPα抗体与其他SIRP家族成员（如SIRPβ和SIRPγ）存在交叉反应，可能带来脱靶效应。此外，SIRPα除了通过CD47依赖的机制抑制吞噬外，还能通过其胞内段与CD18（MAC-1的组成部分）发生顺式结合，以CD47非依赖的方式抑制MAC-1的激活，从而抑制吞噬。因此，理想的抗SIRPα抗体应能同时阻断这两种抑制机制。

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其它吞噬检查点通路

尽管CD47-SIRPα通路作为最经典的“别吃我”信号已获得广泛关注，但肿瘤免疫逃逸的机制远比这单一通路复杂。为了更全面地解除肿瘤对巨噬细胞吞噬作用的抑制，科研人员正积极探索并靶向其他多种吞噬检查点。这些检查点通过不同的分子机制，共同构建了一个抑制抗肿瘤免疫的复杂网络。

1. PD-1-PD-L1

程序性死亡受体-1（PD-1）是T细胞免疫检查点治疗的明星靶点，但其在巨噬细胞介导的吞噬作用中也扮演着重要角色。PD-1不仅表达于活化的T细胞，也表达于肿瘤相关巨噬细胞上，并且肥胖等炎症状态可进一步上调其表达。然而，值得注意的是，将SIRPα-CD47阻断剂与PD-1单抗pembrolizumab联合用于治疗非小细胞肺癌的临床试验并未显示出比pembrolizumab单药更好的疗效，这提示该联合策略的临床价值仍需进一步验证。

2. SIGLEC10-CD24

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10（SIGLEC10）是一种含有免疫受体酪氨酸抑制基序的受体，高表达于巨噬细胞、单核细胞和B细胞。其配体CD24则广泛表达于造血系统和非造血系统来源的肿瘤细胞上。研究表明，SIGLEC10与CD24的相互作用能够抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。然而，该通路作为治疗靶点也面临挑战，因为CD24在正常组织中亦有广泛表达，靶向它可能引发脱靶毒性。

3. LILRB1-MHC-I

白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1（LILRB1）是另一种含有ITIM基序的抑制性受体，广泛表达于巨噬细胞等髓系细胞表面。它的配体是主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I），后者在几乎所有有核细胞的表面都存在。研究发现，LILRB1与MHC-I的结合能够抑制巨噬细胞对多种实体瘤细胞的吞噬作用。该通路面临的核心安全挑战在于，MHC-I是维持自身免疫耐受、防止NK细胞攻击正常细胞的关键分子。因此，阻断LILRB1-MHC-I相互作用是否会破坏自身免疫稳态，导致自身免疫性疾病，是将其转化为安全有效疗法前必须审慎评估和解决的问题。

4. 2B4-CD48与Ly-9

自然杀伤细胞受体2B4（CD244或SLAMF4）是一种含有免疫受体酪氨酸转换基序的受体，表达于巨噬细胞、NK细胞和部分T细胞。其配体CD48则广泛表达于所有正常的和恶性的造血细胞上。已有研究证实，2B4能够抑制巨噬细胞对表达CD48的造血系统肿瘤细胞（如白血病、淋巴瘤）乃至正常NK细胞的吞噬。尽管靶向2B4-CD48有望治疗血液系统恶性肿瘤，但CD48在所有正常造血细胞上的表达也带来了引发严重血液学毒性的潜在风险。

与2B4类似，淋巴细胞活化分子家族成员9（Ly-9，也称CD229或SLAMF3）也是一种含有ITSM基序的受体，表达于巨噬细胞和所有造血细胞（包括恶性细胞。它是一种同源受体，通过与靶细胞上表达的Ly-9相互作用来传递信号。研究表明，Ly-9与2B4协同作用，共同抑制巨噬细胞对白血病和淋巴瘤细胞的吞噬。同样，由于Ly-9在正常造血细胞上的广泛表达，靶向它同样面临着引发血液学毒性的担忧。

5. CD200R1-CD200

CD200受体1（CD200R1）表达于巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞。在人类巨噬细胞中，其表达可被白介素-4（IL-4）上调，提示它可能参与了IL-4在肿瘤微环境中驱动的免疫抑制性变化。其配体CD200则在白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和神经内分泌肿瘤等多种癌症中过表达。与CD47相比，CD200在正常组织中的表达（主要局限于活化的T和B细胞）更为受限，因此靶向CD200R1-CD200通路可能具有比靶向CD47-SIRPα更优的安全性。事实上，靶向CD200或CD200R1的单抗作为单药已在血液肿瘤和实体瘤的I/II期临床试验中展现出可接受的安全性和一定的临床疗效，这为未来将其与能触发吞噬的抗肿瘤抗体联合使用提供了有力支持。

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挑战与未来展望

尽管靶向吞噬检查点，特别是SIRPα-CD47轴，在临床前和早期临床研究中展现出巨大潜力，但其广泛应用仍面临多重挑战。

1. 毒性问题

靶向CD47的主要安全性担忧在于其广泛表达于正常组织，尤其是红细胞和血小板。抗CD47抗体可能导致这些细胞被巨噬细胞吞噬，引发贫血和血小板减少症，这在临床试验中已被观察到。此外，抗CD47抗体还可能引起红细胞凝集，干扰输血相容性测试。为了解决这些问题，未来的策略包括：开发Fc段经过改造以减少FcR结合的抗体；采用SIRPα-Fc融合蛋白或抗SIRPα抗体，以避免直接靶向CD47；以及优化给药方案，如预剂量给药以饱和红细胞上的CD47靶点。

2. 疗效限制

近期一些III期临床试验的失败表明，单纯阻断SIRPα-CD47轴可能不足以产生持久的抗肿瘤效果。这提示我们，吞噬作用的激活可能需要与其他促吞噬信号协同。例如，与能够提供强效“吃我”信号的抗肿瘤单抗（如IgG1型抗体）联合使用，可能是提高疗效的关键。此外，肿瘤细胞对吞噬的抵抗机制，如通过上调其他抑制性检查点或改变其物理特性（如增加变形能力以逃避捕获），也可能限制疗效。

3. 未来方向

未来的研究方向将聚焦于：

发现新的吞噬检查点：通过无偏见的筛选方法，寻找除SIRPα-CD47外，在肿瘤免疫逃逸中起关键作用的其他抑制性受体-配体对。

开发更特异性的靶向策略：例如，开发双特异性抗体，一端靶向肿瘤相关抗原，另一端靶向SIRPα，从而将阻断作用局限于肿瘤微环境。

联合治疗：将吞噬检查点抑制剂与其他免疫疗法（如T细胞检查点抑制剂）、化疗、放疗或靶向治疗联合，以产生协同抗肿瘤效应。例如，化疗或放疗可以诱导肿瘤细胞表达CRT等“吃我”信号，与SIRPα-CD47阻断剂联合使用，可能增强吞噬效果。

深入理解机制：进一步研究吞噬检查点如何影响肿瘤微环境中的其他免疫细胞，以及吞噬作用与适应性免疫应答之间的相互作用，将为设计更合理的联合方案提供理论基础。

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结语

靶向吞噬检查点以重新激活巨噬细胞的抗肿瘤功能，为癌症免疫治疗开辟了一条充满希望的新途径。SIRPα-CD47轴作为该领域的核心靶点，其生物学机制已得到深入阐释，多种靶向药物也已进入临床开发阶段。然而，毒性和疗效限制等挑战依然存在。未来的成功将依赖于开发更特异、更安全的靶向策略，以及通过合理的联合治疗来克服肿瘤的耐药机制。随着我们对吞噬调控网络理解的不断深入，靶向吞噬检查点有望成为继T细胞检查点抑制剂之后，又一项能够深刻改变癌症治疗格局的革命性疗法。

参考文献：

Targeting phagocytosis checkpoints for cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2025 Dec 8

转自：生物药学科普2025-12-10